JITC:颠覆认知!科学家首次发现PD-1抑制剂竟保护特定肠癌细胞,促进结直肠癌生存,免遭放化疗杀伤丨科学大发现
资讯
2024-02-07
102
结直肠癌(CRC)是全球范围内最常见和致命的癌症之一[1],其发生远处转移的几率较高[2, 3],且PD-1/L1抑制剂对多数晚期患者疗效并不好[4-6]。这就说明,PD-1/L1通路在CRC中的影响可能并不简单。
多种癌细胞都会表达PD-1,但具体功能却不尽相同。在黑色素瘤中,PD-1信号会激活致癌功能;但在肺癌中,它具有抗癌功能[7, 8]。而目前对CRC中内在PD-1途径的生物学意义,科学界还知之甚少。
近日,来自意大利国家肿瘤研究所的研究人员在Journal for Immunotherapy of Cancer期刊上,发表了有关PD-1抑制剂对CRC作用效果的重要研究成果,这个发现简直让人眼镜碎了一地:PD-1抑制剂竟然会保护CRC细胞,促进它们的生存并躲避传统治疗手段的杀伤?!这是怎么回事?!
论文首页截图
研究者们首先通过流式细胞术评估了人类CRC细胞中PD-1与PD-L1的表达情况,结果发现在结直肠癌HT29,HCT116,LoVo,SW620和 Colo205细胞系中均可检测到PD-1过表达,但未明显检测出PD-L1。
PD-1和PD-L1在五种CRC细胞系(HT29, HCT116, LoVo, SW620, Colo205)中的表达情况
为了评估细胞内在PD-1信号传导对CRC细胞凋亡和生长的影响,研究人员体外培养了人CRC细胞系HT29,HCT116和LoVo,并分别用可溶性PD-L1和纳武利尤单抗(NIVO)进行处理。经PD-L1处理72小时后,癌细胞的生长受到一定程度的抑制;而经NIVO处理的HT29,HCT116和LoVo细胞数分别是对照组的1.6倍,2.5倍和1.4倍,说明NIVO不仅没有抑制癌细胞,反而促进了癌细胞的增殖。
NIVO可促进HT29,HCT116和LoVo细胞的生长
随后,研究人员继续探究了PD-1信号对化疗的影响。在NIVO存在下,分别用化疗药物奥沙利铂(OXA)、氟尿嘧啶、顺铂、阿霉素、伊立替康和紫杉醇处理人结肠癌细胞72小时。研究人员惊奇地发现,NIVO降低了化疗的疗效,分别增加了化疗药物在HT29、HCT116和LoVo细胞中的半抑制浓度(IC50);相反,在低表达PD-1的SW620细胞中,NIVO几乎不影响化疗的敏感性。
在结肠癌细胞HT29、HCT116和SW620肿瘤球模型中,NIVO治疗显著增加了HT29的球体平均面积,而化疗药物OXA显著减少了HT29、HCT116和SW620的球体面积。在NIVO和OXA联合给药组中,NIVO逆转了OXA抑制HT29和HCT116球状体生长的效应,但在低表达PD-1的SW620细胞系中没有发挥这种功能,说明NIVO可抑制化疗对高表达PD-1的CRC的疗效。
NIVO抑制化疗对CRC的效果
接下来,研究人员继续探究NIVO对CRC放疗的影响。在NIVO存在的情况下,将HCT116和HT29细胞暴露于248gy的X射线下,结果发现NIVO同样促进了癌细胞的生长,并增加了HT29和HCT116细胞对辐射的抵抗性,降低了放疗的效果。
NIVO增加了HT29和HCT116细胞对放疗的抵抗性
那么,NIVO在基因层面对CRC又有怎样的影响呢?研究人员对经NIVO处理的HT29和HCT116细胞进行RNA序列检测,发现NIVO可诱导人结直肠癌细胞差异基因表达。给药处理6小时后,NIVO即对基因表达产生了影响,使HT29和HCT116细胞转变为更具侵袭性的表型,同时肿瘤抑制因子减少,并调节了先天免疫应答、1型干扰素信号传导和细胞因子介导的信号传导途径等相关基因。
NIVO诱导人结直肠癌细胞差异基因表达
接下来,研究人员进一步探究了NIVO在体内的作用效果。在HT29异种移植小鼠模型中,给药后第34天,NIVO处理组小鼠肿瘤体积是对照组的1.88倍,是OXA处理组的2.9倍;OXA和NIVO联合给药组小鼠的肿瘤体积与对照组相当,是OXA处理组小鼠肿瘤体积的1.6倍。这些结果表明PD-1抑制剂在动物体内促进了肿瘤生长,并降低了化疗的疗效。
NIVO促进肿瘤生长并降低化疗疗效
总而言之, 这项研究证实了人CRC细胞的PD-1表达是具有功能性的。颠覆人们认知的是,PD-1抑制剂竟然会对CRC细胞产生保护作用,促进癌细胞的生长,减少癌细胞凋亡。NIVO可降低CRC细胞对化疗和放疗的敏感性,使CRC细胞免受常规治疗的影响,并在基因层面增强了CRC的侵袭性,这些也是在本次研究中才被首次发现的。
这些结果提示,PD-1/L1抑制剂并非适用于所有类型的CRC,未来可能需要重新考虑与审视PD-1抑制剂在免疫治疗和免疫抵抗中的多重身份,扬长避短,以能更好地发挥它的作用。
参考文献:
[1]. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, et al. Colorectal cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70(3):145-164. doi:10.3322/caac.21601
[2]. Adam R, de Gramont A, Figueras J, et al. Managing synchronous liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Cancer Treat Rev. 2015;41(9):729-741. doi:10.1016/j.ctrv.2015.06.006
[3]. Valderrama-Treviño AI, Barrera-Mera B, Ceballos-Villalva JC, Montalvo-Javé EE. Hepatic Metastasis from Colorectal Cancer. Euroasian J Hepatogastroenterol. 2017;7(2):166-175. doi:10.5005/jp-journals-10018-1241
[4]. Marisa L, Svrcek M, Collura A, et al. The Balance Between Cytotoxic T-cell Lymphocytes and Immune Checkpoint Expression in the Prognosis of Colon Tumors. J Natl Cancer Inst. 2018;110(1):10.1093/jnci/djx136. doi:10.1093/jnci/djx136
[5]. Willis JA, Reyes-Uribe L, Chang K, Lipkin SM, Vilar E. Immune Activation in Mismatch Repair-Deficient Carcinogenesis: More Than Just Mutational Rate. Clin Cancer Res. 2020;26(1):11-17. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-0856
[6]. Llosa NJ, Cruise M, Tam A, et al. The vigorous immune microenvironment of microsatellite instable colon cancer is balanced by multiple counter-inhibitory checkpoints. Cancer Discov. 2015;5(1):43-51. doi:10.1158/2159-8290.CD-14-0863
[7]. Du S, McCall N, Park K, et al. Blockade of Tumor-Expressed PD-1 promotes lung cancer growth. Oncoimmunology. 2018;7(4):e1408747. Published 2018 Jan 29. doi:10.1080/2162402X.2017.1408747
[8] Wang X, Yang X, Zhang C, et al. Tumor cell-intrinsic PD-1 receptor is a tumor suppressor and mediates resistance to PD-1 blockade therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(12):6640-6650. doi:10.1073/pnas.1921445117
责任编辑 谭硕
本站涵盖的内容、图片、视频等数据系网络收集,部分未能与原作者取得联系。若涉及版权问题,请联系我们删除!联系邮箱:ynstorm@foxmail.com 谢谢支持!
结直肠癌(CRC)是全球范围内最常见和致命的癌症之一[1],其发生远处转移的几率较高[2, 3],且PD-1/L1抑制剂对多数晚期患者疗效并不好[4-6]。这就说明,PD-1/L1通路在CRC中的影响可能并不简单。
多种癌细胞都会表达PD-1,但具体功能却不尽相同。在黑色素瘤中,PD-1信号会激活致癌功能;但在肺癌中,它具有抗癌功能[7, 8]。而目前对CRC中内在PD-1途径的生物学意义,科学界还知之甚少。
近日,来自意大利国家肿瘤研究所的研究人员在Journal for Immunotherapy of Cancer期刊上,发表了有关PD-1抑制剂对CRC作用效果的重要研究成果,这个发现简直让人眼镜碎了一地:PD-1抑制剂竟然会保护CRC细胞,促进它们的生存并躲避传统治疗手段的杀伤?!这是怎么回事?!
论文首页截图
研究者们首先通过流式细胞术评估了人类CRC细胞中PD-1与PD-L1的表达情况,结果发现在结直肠癌HT29,HCT116,LoVo,SW620和 Colo205细胞系中均可检测到PD-1过表达,但未明显检测出PD-L1。
PD-1和PD-L1在五种CRC细胞系(HT29, HCT116, LoVo, SW620, Colo205)中的表达情况
为了评估细胞内在PD-1信号传导对CRC细胞凋亡和生长的影响,研究人员体外培养了人CRC细胞系HT29,HCT116和LoVo,并分别用可溶性PD-L1和纳武利尤单抗(NIVO)进行处理。经PD-L1处理72小时后,癌细胞的生长受到一定程度的抑制;而经NIVO处理的HT29,HCT116和LoVo细胞数分别是对照组的1.6倍,2.5倍和1.4倍,说明NIVO不仅没有抑制癌细胞,反而促进了癌细胞的增殖。
NIVO可促进HT29,HCT116和LoVo细胞的生长
随后,研究人员继续探究了PD-1信号对化疗的影响。在NIVO存在下,分别用化疗药物奥沙利铂(OXA)、氟尿嘧啶、顺铂、阿霉素、伊立替康和紫杉醇处理人结肠癌细胞72小时。研究人员惊奇地发现,NIVO降低了化疗的疗效,分别增加了化疗药物在HT29、HCT116和LoVo细胞中的半抑制浓度(IC50);相反,在低表达PD-1的SW620细胞中,NIVO几乎不影响化疗的敏感性。
在结肠癌细胞HT29、HCT116和SW620肿瘤球模型中,NIVO治疗显著增加了HT29的球体平均面积,而化疗药物OXA显著减少了HT29、HCT116和SW620的球体面积。在NIVO和OXA联合给药组中,NIVO逆转了OXA抑制HT29和HCT116球状体生长的效应,但在低表达PD-1的SW620细胞系中没有发挥这种功能,说明NIVO可抑制化疗对高表达PD-1的CRC的疗效。
NIVO抑制化疗对CRC的效果
接下来,研究人员继续探究NIVO对CRC放疗的影响。在NIVO存在的情况下,将HCT116和HT29细胞暴露于248gy的X射线下,结果发现NIVO同样促进了癌细胞的生长,并增加了HT29和HCT116细胞对辐射的抵抗性,降低了放疗的效果。
NIVO增加了HT29和HCT116细胞对放疗的抵抗性
那么,NIVO在基因层面对CRC又有怎样的影响呢?研究人员对经NIVO处理的HT29和HCT116细胞进行RNA序列检测,发现NIVO可诱导人结直肠癌细胞差异基因表达。给药处理6小时后,NIVO即对基因表达产生了影响,使HT29和HCT116细胞转变为更具侵袭性的表型,同时肿瘤抑制因子减少,并调节了先天免疫应答、1型干扰素信号传导和细胞因子介导的信号传导途径等相关基因。
NIVO诱导人结直肠癌细胞差异基因表达
接下来,研究人员进一步探究了NIVO在体内的作用效果。在HT29异种移植小鼠模型中,给药后第34天,NIVO处理组小鼠肿瘤体积是对照组的1.88倍,是OXA处理组的2.9倍;OXA和NIVO联合给药组小鼠的肿瘤体积与对照组相当,是OXA处理组小鼠肿瘤体积的1.6倍。这些结果表明PD-1抑制剂在动物体内促进了肿瘤生长,并降低了化疗的疗效。
NIVO促进肿瘤生长并降低化疗疗效
总而言之, 这项研究证实了人CRC细胞的PD-1表达是具有功能性的。颠覆人们认知的是,PD-1抑制剂竟然会对CRC细胞产生保护作用,促进癌细胞的生长,减少癌细胞凋亡。NIVO可降低CRC细胞对化疗和放疗的敏感性,使CRC细胞免受常规治疗的影响,并在基因层面增强了CRC的侵袭性,这些也是在本次研究中才被首次发现的。
这些结果提示,PD-1/L1抑制剂并非适用于所有类型的CRC,未来可能需要重新考虑与审视PD-1抑制剂在免疫治疗和免疫抵抗中的多重身份,扬长避短,以能更好地发挥它的作用。
参考文献:
[1]. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, et al. Colorectal cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70(3):145-164. doi:10.3322/caac.21601
[2]. Adam R, de Gramont A, Figueras J, et al. Managing synchronous liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Cancer Treat Rev. 2015;41(9):729-741. doi:10.1016/j.ctrv.2015.06.006
[3]. Valderrama-Treviño AI, Barrera-Mera B, Ceballos-Villalva JC, Montalvo-Javé EE. Hepatic Metastasis from Colorectal Cancer. Euroasian J Hepatogastroenterol. 2017;7(2):166-175. doi:10.5005/jp-journals-10018-1241
[4]. Marisa L, Svrcek M, Collura A, et al. The Balance Between Cytotoxic T-cell Lymphocytes and Immune Checkpoint Expression in the Prognosis of Colon Tumors. J Natl Cancer Inst. 2018;110(1):10.1093/jnci/djx136. doi:10.1093/jnci/djx136
[5]. Willis JA, Reyes-Uribe L, Chang K, Lipkin SM, Vilar E. Immune Activation in Mismatch Repair-Deficient Carcinogenesis: More Than Just Mutational Rate. Clin Cancer Res. 2020;26(1):11-17. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-0856
[6]. Llosa NJ, Cruise M, Tam A, et al. The vigorous immune microenvironment of microsatellite instable colon cancer is balanced by multiple counter-inhibitory checkpoints. Cancer Discov. 2015;5(1):43-51. doi:10.1158/2159-8290.CD-14-0863
[7]. Du S, McCall N, Park K, et al. Blockade of Tumor-Expressed PD-1 promotes lung cancer growth. Oncoimmunology. 2018;7(4):e1408747. Published 2018 Jan 29. doi:10.1080/2162402X.2017.1408747
[8] Wang X, Yang X, Zhang C, et al. Tumor cell-intrinsic PD-1 receptor is a tumor suppressor and mediates resistance to PD-1 blockade therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(12):6640-6650. doi:10.1073/pnas.1921445117
责任编辑 谭硕
本站涵盖的内容、图片、视频等数据系网络收集,部分未能与原作者取得联系。若涉及版权问题,请联系我们删除!联系邮箱:ynstorm@foxmail.com 谢谢支持!